Cái tên Zamboanga xuất phát từ tiếng Mã Lai "Jambangan", có nghĩa là chậu hoa hoặc chỗ của hoa. Các cư dân bản địa sinh sống ở bán đảo Zamboanga là người Subanen, họ sống dọc theo các con sông. Những người nhập cư sau đó là những người Hôi giáo từ các tỉnh lân cận. Người Maguindanaoan và người Kalibugan là nông dân còn người Tausug, Samal và Badjao là ngư dân; người Maranao làm nghề buôn bán và thợ thủ công. Thảm dệt do những người định cư Hồi giáo chiếm lĩnh.

Trong lịch sử Zamboanga là một phần của tỉnh Moro, gồm có năm quận: Cotabato, Davao, Sulu, Lanao và Zamboanga. Năm 1940 các quận này trở thành các tỉnh riêng biệt. thành phố Zamboanga trở thành tỉnh lị của tỉnh Zamboanga. Không lâu sau khi kết thúc Chiến tranh thế giới thứ 2, tỉnh lị chuyển về Dipolog. Molave trở thành tỉnh lị năm 1948.

Zamboanga del Sur được tạo thành từ tỉnh Zamboanga cũ ngày 17/09/1952 và là tỉnh thứ 52 của Philippines. Tỉnh lúc đó có 11 đô thị, sau đó được chia thành 42 đô thị tự trị và một thành phố tỉnh lị là Pagadian. Zamboanga Sibugay được tách khỏi Zamboanga del Sur ngày 22/02/2001.